Wissenschaftler entdecken Molekulare Wurzeln von Kokain-Abhängigkeit im Gehirn

Forscher an der Johns Hopkins auseinander fielen die molekularen Grundlagen der Kokain Auswirkungen auf das Gehirn, und identifiziert ein Mittel, das Verlangen nach der Droge Kokain süchtig Mäusen blockiert. Die Verbindung bereits bewährt sicher für Menschen, weitere Tierversuche in Vorbereitung für mögliche klinische Studien in Kokainabhängige unterzogen wird, sagen die Forscher.

"Es war bemerkenswert glücklichen Zufälle, dass als wir erfuhren das Gehirn Weg Kokain auf wirkt, wir bereits einer Verbindung, CGP3466B, die diesen spezifischen Weg blockiert, wusste", sagt Solomon Snyder, MD, Professor für Neurowissenschaften am Institut für biomedizinische Grundlagenforschung an der Johns Hopkins University School of Medicine. "Nicht nur half CGP3466B Informationen über Kokain die Aktion zu bestätigen, aber es kann auch das erste Medikament zur Behandlung von Kokain-Abhängigkeit zugelassen werden." Informationen über die Forschung erscheinen auf der Website der Zeitschrift Neuron 22 Mai.

Snyder, wer gewann einen 1978 Lasker Award für die Ermittlung der Opiat-Rezeptoren des Gehirns, und sein Team haben das Gehirn jahrzehntelang befaßt. Vor zwanzig Jahren entdeckte sie, dass das Gas Stickstoffmonoxid (NO) ist ein wichtiger Akteur in der komplexen Signalisierung Netzwerk, in dem unsere Neuronen Aktivität miteinander koordinieren können. Snyder und sein Team haben da viele der Proteine in diesem Netzwerk untersucht, die Interaktion mit Nein, einschließlich GAPDH, ein Protein, bekannt für die Regulierung, wie Zellen Speichern und Zucker verwenden.

Vor ein paar Jahren gefunden Snyders Team und andere Forscher, wenn keine reagiert mit GAPDH, GAPDH dann an ein anderes Protein binden können, die GAPDH entfernt von ihrer alltäglich Zucker-Stoffwechsel-Aufgaben und in den Zellkern der Zelle-Control-Center bringt. Es, je nachdem, welche anderen chemischen Signale vorhanden sind, die GAPDH kann entweder das Neuron Wachstum zu fördern oder eine Selbstzerstörung-Programm aktivieren — Apoptose genannt —, die töten das Neuron.

In seiner Forschung auf GAPDH stieß Snyder ein Papier von Wissenschaftlern bei Novartis im Jahr 1998 veröffentlicht. Das Unternehmen hatte ein Molekül, CGP3466B, identifiziert, in Labortests Neuronen vor Entartung durch die Hemmung der Apoptose geschützt, und hatte es in klinischen Studien bei Patienten mit Morbus Parkinson und Amyotrophe Lateralsklerose oder ALS getestet. Aber während das Medikament einige Nebenwirkungen gehabt, es war eine wirksame Behandlung für beide Krankheiten. Bevor Novartis gab es auf die Droge, untersucht jedoch seiner Wissenschaftler welche Moleküle, die es im Gehirn, Interaktion in der Hoffnung, die Gründe für seine neuroprotektive Effekte zu lernen. Der einzige Hit GAPDH, ein Ergebnis war, das die Forscher den Kopf kratzen keinen Zweifel daran gelassen, sagt Snyder. Schließlich schien CGP3466B so vielversprechend, teils, weil die Auswirkungen so spezifisch wären-es schien nichts außer ein Selbstzerstörer Neuronen zu schützen. Wie wäre es, die durch Einwirkung auf GAPDH, eine signalisierende Molekül mit eine so große Rolle im Zuckerstoffwechsel zu erreichen? Obwohl die Studie wie eine Sackgasse schien, veröffentlicht die Forscher es sowieso.

Snyder das Papier sah, knüpfte er es seinem Team Erkenntnisse, folgern, dass CGP3466B funktionieren könnte, indem verhindert, dass GAPDH Eingabe des Kerns zum Trigger Zelltod führen. In einer Studie, veröffentlicht im Jahr 2006 getestet er und andere Johns Hopkins Forscher zwei Verbindungen ähnlich wie CGP3466B zu sehen, ob sie GAPDH blockieren würde, vom auslösen Zelltod unter den Typen der sehr anstrengenden Bedingungen, die normalerweise Apoptosis auslösen würde. Die schützende Medikamente arbeitete, das Team gefunden, durch Störung mit außergewöhnlichen Stärke der Reaktion zwischen Nr. und GAPDH, die letztlich eine GAPDH von Bindung an das Protein blockiert, die es in den Zellkern Fähren.

In der jüngsten Studie M.D./Ph.D. Student Risheng Xu arbeitete mit anderen Mitgliedern des Snyders Team zu untersuchen, ob Kokain durch das Nr.-Signalisierung-Netzwerk funktioniert, und wenn ja, wie. Mit Mäuse, fanden sie, dass Kokain Nr. mit GAPDH zu reagieren induziert, so dass in den Zellkern GAPDH bewegt. Bei niedrigen Dosen von Kokain GAPDH im Kern wird das Neuron anregen, aber bei höheren Dosen wird es aktiviert die Zelle Self-Destruct Weg. "Das erklärt, warum Kokain abhängig von der Dosierung, sehr unterschiedliche Auswirkungen haben kann", sagt Xu.

Einnahme von Kokain führt dazu, dass unterschiedliche Reaktionen in jedem Menschen, und schwere körperlichen Auswirkungen variieren abhängig von mehreren Faktoren. Die Reinheit der Droge, wie oft nehmen Sie Kokain und Ihre körperliche Gesundheit, die alle dazu beitragen, wie Ihr Körper auf Kokain reagieren wird. Während die Auswirkungen des Kokainkonsums unterscheiden können, enthält die typische Reaktion auf die Einnahme dieses Medikaments die folgenden Symptome auftreten:

Erhöhte Herzfrequenz erhöhte Körpertemperatur erhöhte Blutdruck Verengung der Blutgefäße Dilated Schüler Kopfschmerzen Unterernährung schwere Paranoia psychiatrischen Problemen

Diese schwerwiegende gesundheitliche Probleme kann auftreten, wenn Sie Kokain nehmen, auch wenn es Sie zum ersten Mal die Droge verwenden.

Das Team hat dann Experimente um zu sehen, ob CGP3466B, die die Reaktion zwischen Nr. blockiert und GAPDH, würde auch die Effekte von Kokain blockieren. In einem Experiment Mäuse in einem Käfig mit zwei Räumen platziert und trainiert sie gelegentliche Dosen von Kokain in einem der Zimmer erwarten. Als die Mäuse begann, verbrachte die meiste Zeit in diesem Raum, zeigte sich, dass sie mit Kokain süchtig geworden war. Aber wenn Sie mit CGP3466B behandelt, die Mäuse ging zurück zu verbringen ungefähr gleich viel Zeit in beiden Zimmern: ihren Heißhunger hatte nachgelassen, sagt Xu.

"Was spannend ist, dass dieses Medikament bei sehr niedrigen Dosen arbeitet, und es auch scheint nur für diese bestimmten Weg, so dass es kaum Nebenwirkungen, unerwünschte haben Auswirkungen auf" Xu Notizen. "Wir wissen auch von Novartis Frühphasen-klinischen Studien, die das Medikament zeigt, dass nur wenige Nebenwirkungen bei Menschen dokumentiert."

CGP3466B ist jetzt im Besitz einer anderen Firma. Mit den Ergebnissen der aktuellen Studie in der Hand hat Snyder einen deal zwischen diesem Unternehmen und das nationale Institut auf Drug Abuse (NIDA) für NIDA auf Probe CGP3466B zur Behandlung von Kokain-Abhängigkeit vermittelte. NIDA wird zunächst mehr tierische Studien durchführen und dann, wenn alles gut geht, fahren Sie mit klinischen Studien bei Drogenabhängigen. "Unsere Studienergebnisse bieten eine direkte Demonstration, dass Aktionen eines großen psychotropen Medikaments durch das Nr.-GAPDH-System vermittelt werden und einen noch nie da gewesenen, unkomplizierten Ansatz bei der Behandlung von Kokainmissbrauch und Neurotoxizität leisten," sagt Snyder.

Ein anderes Mitglied des Research-Teams, Nilkanta Sen, Ph.d., musste warnt, die weitere Forschung ist festzustellen, ob CGP3466B seine scheinbare Versprechen erfüllen wird. Aber, sagt Sen, jetzt eine Assistenzprofessur an der Georgia Regenten University, "was wir nicht leugnen kann ist, dass diese Studie eine neue Hoffnung im Bereich der Suchtforschung liefert."

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