Wissenschaftler identifizierten genetischen Umstände unter denen gemeinsame Mutationen auf zwei Gene, in Anwesenheit von Kokain interagieren um ein fast Achtfache erhöhtes Risiko des Todes infolge missbrauchen das Medikament zu produzieren.
Eine geschätzte in drei weißen verstorbenen der Kokain-Exposition ist Träger von die Kokainmissbrauch besonders tödlichen machen.
Die Varianten sind in zwei Gene gefunden, die beeinflussen, wie Dopamin Hirnaktivität moduliert. Dopamin ist ein chemischer Bote, die entscheidend für die reguläre Funktion des zentralen Nervensystems und Kokain ist bekannt, dass die Transporter im Gehirn von Dopamin nach seiner Veröffentlichung absorbieren blockieren.
Dopamin Gene sind auch Medikamente für eine Reihe von psychiatrischen Störungen Ziele. Die Forscher sagen, dass diese Erkenntnisse wie Patienten reagieren auf bestimmte Medikamente basierend helfen könnte auf, ob sie, sind auch Mutationen, die Weise zu interagieren, die Dopamin-Strömung beeinflussen und Signalisierung zu bestimmen.
Die Wissenschaftler hatten vorher insgesamt sieben Mutationen auf beiden Dopamin-ähnliche Gene identifiziert, von die einige das Risiko für Kokain Missbrauch Tod verknüpft waren. Jahren der Molekulargenetik Studien zeigten, dass die Mutationen bestimmte Funktionen hatte-eine einzige Variante allein war verbunden mit einem fast um das Dreifache Risiko des Sterbens von Kokainmissbrauch- und Forscher vermuten, dass die Varianten wahrscheinlich interagiert, weil die Gene selbst auf einander für ordnungsgemäße Funktion verlassen.
Eine statistische Analyse, die die komplexen Interaktionen zwischen den Varianten kombiniert mit Kokain Exposition seziert offenbart gen-gen-Umwelt-Interaktionen, die das Risiko des Todes von Kokainmissbrauch drastisch erhöhen würden.
"Suche nach einem Impact Factor von 8 nur blies uns Weg,", sagte Wolfgang Sadee, Professor für Pharmakologie und Direktor des Programms für Pharmakogenomik an der Ohio State University und leitende Autor der Studie. "Darüber hinaus, stellt dies ein neues Paradigma. In Zukunft können wir Fragen, ob solche Wechselwirkungen zwischen Varianten existieren, die den üblichen Schwankungen der Bevölkerung sein können. Diese Arten von Interaktionen können die Genetik der Verhalten zugrunde."
Diese spezifischen Erkenntnisse gelten in erster Linie an weißen. Die Forscher fanden heraus, dass eine andere Kombination von Varianten der Kokain-Missbrauch-Tod in Afro-Amerikaner beeinflussen und hatte einige der Varianten in dieser Population Schutzeigenschaften.
Die Mutationen sind meist Einzel-Nukleotid-Polymorphismen oder SNPs (sprich "Schnitte"). Jedes Gen enthält zwei alternative Formen – genannt Allele –, die bei den meisten Menschen funktional identisch sind. Jedoch können in einigen Fällen, das Aktivitätsniveau oder Ausdruck, der ein Allel von seinen Partner-Allel in einem einzelnen Gen abweichen.
Die hier beschriebenen SNPs sind auf zwei Genen: der Dopamin-Rezeptor D2, ist ein Ziel für Neuroleptika und die Dopamin-Transporter DAT, das Hauptziel von Kokain und Amphetaminen.
Die Varianten klinische Relevanz wurde ermittelt, in früheren Arbeiten unter der Leitung von Sadee, die menschliche Gehirn Autopsie Geweben des Menschen analysiert der Überdosis Kokain und von altersbezogenen drogenfreie Steuerelemente gestorben war.
Die Varianten, die in dieser Arbeit identifiziert, sind schwieriger zu erkennen und analysieren als viele Mutationen, da diese Varianten keine Rolle bei der Bereitstellung von Protein haben; Es gibt sie in tiefer und oft übersehenen Regionen der Gene. DJD Lab ist eine Technik, vorherzusagen und zu bestimmen, deren Funktionen, basierend auf Messungen von wie viel Boten-RNA, ein Träger der genetischen Information, jede bestimmte Allel drückt entworfen.
Einen definierten Satz von einer überschaubaren Zahl von Variablen einer statistischen Analyse dann beide möglich gemacht und ein wichtiger Schritt zu mehr voll Verständnis der Auswirkungen dieser Varianten. Erstautor Danielle Sullivan, Doktorand in Biostatistik an der Ohio State gebaut logistische Regressionsmodelle, die Haupteffekte und Interaktionen zwischen den Varianten des höheren Risikos einer Kokain Tod zugeordnet suchen.
"Eine Kombination der Varianten erwies sich als eine hohe Wirkung auf das Risiko des Sterbens. Epistase – eine gen-gen-Umwelt-Interaktion, die gesehen wird, nur, wenn dieser zusätzliche Reiz, in diesem Fall das Kokain aufgerufen wird", sagte Sadee. "Es ist ein drei-Wege-System, die welches unglaublich kompliziert ist, wenn Sie im Voraus wissen, dass diese Variablen alle miteinander verwandt sind."
DJD sagte Berücksichtigung wie gen-gen-Umwelt Interaktionen betreffen die Auswirkungen der einzelnen Gene helfen könnte lösen das Geheimnis der "fehlenden Erblichkeit." Wissenschaftler wissen, dass Gene hinter die Ursachen für viele Krankheiten und Bedingungen, sind aber bisher wurden nicht in der Lage, die komplette genetische Geschichte einer bestimmten Krankheit zu dokumentieren.
Mehr sofort, dürfte was er entdeckt hat, über diese Varianten Verständnis zahlreicher psychiatrischer Störungen und verbessern die Wirksamkeit der Therapien für diese Probleme. Dopamin-ähnliche Bedingungen enthalten Aufmerksamkeit-Defizit-Hyperaktivitätsstörung, bipolare Störung, Phobien, Angst und Schizophrenie.
"Die gen-gen-Interaktion, die wir hier berichtet haben, technologieorientierter, was möglicherweise eine 'perfekte Dopamin-Sturm' unter Kokain Stimulierung, könnte auch zu anderen Bedingungen beitragen und Reaktion auf Drogen wie Antipsychotika und Amphetamine beeinflussen", sagte Sadee.
Klinische Studien unter der Leitung von seinem Labor bisher vorschlagen, dass gen-gen-Interaktionen auftreten ohne einem ökologischen Reiz wie Kokain zu helfen, vorherzusagen, als Reaktion auf bestimmte Medikamente scheinen.
"Jedes Gen gibt uns neue Kombinationen, jeder hat neue Varianten, die auf diese Weise getestet werden können. Und sie können als normale Variationen – sie sind keine Krankheitsprozess zugeordnet, aber liegen mehrere Varianten zusammen, können sie dieses ganze System drücken, in die Richtung, die Krankheit wahrscheinlicher macht oder individuelle Reaktion auf Umstände wie Stress oder Medikamente beeinflusst", sagte Sadee.
Diese Arbeit wurde von der National Institutes of Health, der National Institute of General Medical Sciences, dem National Institute on Drug Abuse und National Center voran Translational Wissenschaften (ehemals das National Center for Forschungsressourcen) unterstützt.
Weitere Co-Autoren gehören Julia Pinsonneault und Audrey Papp der Abteilung Pharmakologie und Programm in Pharmakogenomik; und Hong Zhu und Stanley Lemeshow der Abteilung Biostatistik in der College of Public Health, alle an der Ohio State; und Deborah Mash von der University of Miami School of Medicine.
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